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墩余路、莊墩路、蔣墩路、古墩路，墩祥街——墩里墩外。
西湖大學理學院PI吳明軒背著包，來了一次城市探險。他數著和“三墩”有關的路名，數著高鐵下面一個個史前石柱般的橋墩。西湖大學云谷校區坐落在三墩，他和他的實驗室也剛從云棲校區搬來不久。
想著湊九張照片發個朋友圈，缺了一張，他又調皮地加上辦公室里的冰墩墩，如此來了一組“深度墩游”。吳明軒喜歡探索，喜歡找規律，這條朋友圈，很吳明軒。
這幾乎是一個隱秘的實驗室，采訪前，查不到太多資料，而介于化學和生物的理論又晦澀難懂。最絕望時，我突然發現他們的官網，偷偷埋了很多“密碼”。
本文約3400字，約需十分鐘閱讀
吳明軒實驗室研究重點方向之一是組蛋白修飾
他們提出了一種全新的的編輯方法
WU?LAB
????鎢W、鈾U、鑭La、硼B。
1906年通用電氣推出商用鎢絲燈泡，此時人類在燈泡材質上摸索了半個世紀。1945年8月6日，美軍在廣島上空投下一枚原子彈，使用了鈾-235核裂變反應。鑭，名字源于希臘文，原意是隱蔽，暴露于空氣中會失去金屬光澤，生成一層藍色的氧化膜。硼有四個成鍵軌道，卻只有三個外部電子，在這份三缺一的孤獨中，它極度渴望結合，所以你可以在各種化學品中發現到它的蹤跡。
吳明軒實驗室官網主頁
吳明軒實驗室官網左上角的這四個元素，拼讀出來是Wu Lab。再往下面，是兩個復雜的分子式，左邊的是DNA的腺嘌呤和胸腺嘧啶的堿基對，右邊一個多肽，由八個氨基酸組成。按照他們對應的英文簡寫，破譯過來是：AT WESTLAKE?（在西湖）。
還有一句英文：We are making chemical tools and tackling challenging biology questions at molecular level.
“我們正在制造化學工具，并在分子層面上解決具有挑戰性的生物學問題。”
和吳明軒聊天，像是你高中的鄰桌，身材高瘦。吳明軒小時候老是生病，常常吃藥。他天然對藥品說明書感興趣，一邊發著燒，一邊看著那些奇怪的分子式。
這是一位反復橫跳的同學，在化學和生物間。高中原本參加奧數，偶然參加了化學競賽，成績卻很好。大學保送到了上海交大的生命科學基地班，本碩連讀。然后奔赴普林斯頓大學化學系攻讀博士，一開始是純有機化學方向，但很快轉到化學生物學——因為來了一個同樣在化學和生物間跨界的新導師，兩個人一聊就很投機。博士畢業后，吳明軒去了約翰霍普金斯大學醫學院做博后，課題方向正是蛋白質翻譯后修飾。
吳明軒在做博士后期間
“我關心和生命有關的問題。而生命問題，很多可以在化學上找到源頭。”吳明軒說。對于每一個打開官網的訪客，吳明軒預先埋好了謎題。這種風格和大自然很像。如同柏拉圖的洞穴，我們并不能看到生命活動最直接的樣子，肉眼凡胎看不見DNA序列，看不見賴氨酸、絲氨酸、蘇氨酸，自己何破譯自己？
??基因之外
前不久，吳明軒實驗室在化學頂刊《德國應用化學》發表了一篇文章，這項研究是關于組蛋白修飾的，很多人對于這個名詞可能還比較陌生。它和大家熟悉的基因緊密聯系在一起。甚至可以說，組蛋白修飾的重要性絕不亞于基因。
染色體內，DNA長長的鏈條纏繞著許多組蛋白，看上去一團亂麻，有點像繩子捆粽子，但其實非常有規則。組蛋白加上纏繞的DNA,形成一個基本的單元，這就是核小體：
核小體=組蛋白+纏繞的DNA
把一個核小體拆下來，它里面有八個組蛋白，每個組蛋白都是多個氨基酸組形成“鏈條”。發生在這些氨基酸側鏈上的化學修飾，就是組蛋白修飾。目前常見的修飾包括甲基化、磷酸化、乙酰化，等等。
理論上，一個生命體內，每一個細胞共享一套遺傳基因，但生命體卻分化出紛繁復雜的各式細胞，每種又都能各司其職，這背后少不了組蛋白修飾的調控作用。如果說，DNA所攜帶的遺傳信息是一張浩瀚的地圖，組蛋白修飾就是和它配合的一道道“關卡”。不同的修飾，在不同的位置，都可以影響生命活動。
比如，上皮樣肉瘤是一種極為罕見的軟組織肉瘤，多發于青少年，確診后的平均生存期僅30個月。其病因正是某種異常的甲基化，造成組蛋白和DNA緊密結合，從而限制了抑癌基因的表達，而基于這一病理的靶向藥物目前已經上市。
實際上，蛋白修飾并不僅僅只存在于組蛋白，其他蛋白也存在修飾現象。《我不是藥神》里的慢性粒細胞白血病，其病因正是變異的基因激活了一種異常的酪氨酸激酶，這種酶會導致細胞的異常繁殖。“神藥”格列衛，就是通過針對性的抑制這種酪氨酸激酶介導的蛋白磷酸化，達到治療的目的。這也是人類第一個分子靶向腫瘤生成機制的抗癌新藥。
錯誤的組蛋白修飾會導致人類疾病，而利用化學方法，找到調控組蛋白修飾的“道路和方法”，正是吳明軒實驗室三年來所探索的。
吳明軒實驗室一角，有點像摩天輪
????有人說孫悟空是中國第一個黑客，如果把這個比喻用在化學生物學會是怎么樣？
一日，孫悟空在睡夢中被牛頭馬面鉤了魂魄，來到幽冥界。他破口大罵，閻王只能拿出生死簿來核對，從裸蟲、毛蟲、羽蟲、昆蟲，一路查到猴屬。
在編號為1350的頁碼，孫悟空看到了自己的名字。一手金箍棒，一手沾著濃墨的毛筆，他涂掉了自己的信息，順帶改了猴屬的壽命，造福了全猴類。
這個比喻中，幽冥界對應著細胞核，生死譜對應著組蛋白修飾。吳明軒實驗室用三年打磨的這項研究，就是要深入細胞核內部，找到編輯組蛋白修飾的新方法。
之前，密碼子拓展技術和蛋白質反式剪接技術，可以制備出含有特定修飾的組蛋白，但他們無法改變原有修飾。而小分子抑制劑或者組蛋白修飾酶的融合蛋白，可以改變組蛋白修飾，但缺點是修改的種類有限并且酶的活性受已有修飾影響。
吳明軒實驗室把目光放在一種轉肽酶上，一種從金色葡萄球菌分離出來的酶，之前研究中，轉肽酶的能力被低估，科學界只讓轉肽酶發揮簡單的“連接”作用，吳明軒實驗室提出了轉肽酶可以作為一個“替換器”催化復分解反應，并進行了驗證。
這樣轉肽酶的底物既可以是攜帶穿膜信號的長肽，也可以是完整的全長蛋白，從而有潛力將化學合成的多肽修飾替換到細胞內組蛋白上實現修飾編輯。但是，傳統的轉肽酶因依賴鈣離子而在細胞核內不適用。實驗室進一步對轉肽酶進行改造，通過基因突變手段，得到了一種不依賴于鈣離子的新變體6M-Srt。
有了“編輯方案”，要讓特定化學修飾序列進入細胞，還需要穿越細胞膜以及核膜。實驗室請出了穿膜肽來助陣，穿膜肽又有一個史詩級的名字“特洛伊木馬肽”——《荷馬史詩》里，希臘戰士藏在巨大木馬里攻城。實驗室利用細胞穿膜肽，將帶賴氨酸甲基化或賴氨酸巴豆酰化修飾的底物多肽傳遞到活細胞的細胞核中。
吳明軒實驗室編輯組蛋白修飾的過程示意圖
然后在新轉肽酶變體6M-Srt的介導下，帶有化學修飾的底物多肽和組蛋白H3L發生復分解反應，將修飾編輯到組蛋白上。這是一種不同于已往思路的編輯組蛋白修飾方法，可以先在細胞外設定好蛋白修飾，然后再送入細胞核染色質內進行“替換”。
???面對復雜
提出了完整的調控蛋白修飾的新方法后，新的難題也來了——如何證明這套方法可以對細胞活動產生真實作用。吳明軒實驗室找到了一種熒光標記方法來驗證。
他們使用了一類經過基因改造的細胞，可以產生熒光蛋白，細胞因此也會發熒光。讓穿膜肽帶上基因沉默相關的甲基化修飾進入細胞后，綠色熒光強度顯著變弱。這說明改變組蛋白修飾后，熒光蛋白的產生受到了抑制。
這意味著，這條“路”走通了。
我們經常說，探索生命的奧秘，但在這個化學生物學實驗室里，需要直接面對生命的復雜。有時候，差一個氨基酸，差一個化學分子，結果就會相差千里。
支撐人類面對這種復雜的，化學恰恰是支點之一。利用化學工具或者方法，可以不斷對生命現象進行“密碼解讀”和調控。這個化學生物學實驗室每天有序地推進著各種實驗，比如不斷探明不同位點的蛋白修飾和他們可能的影響，再比如研究什么樣的酶能參與蛋白修飾的調控，什么樣的閱讀器蛋白來“讀取”這些修飾信號。
實驗室里，用來初步判斷蛋白構成的凝膠電泳，像一個個“條形碼”
吳明軒實驗室的工作是一個探路和鋪路的過程，開發相應的化學工具，就是他們的“拿手菜”。比如我們在一個細胞里很多蛋白要研究，那怎么找出你想要的，這個時候就需要化學探針，讓特定的化合物和蛋白結合，再把蛋白像釣魚一樣釣出來。如果可以，更多的研究者也可以順著這條路繼續“走”下去，開發更多具體的修飾調控方法。
當然，現在這個方法依然有一個不小的遺憾。目前的工作，探明了這套方法的可行性，但對天然細胞的組蛋白的改編效率還比較低。這也是吳明軒接下來要挑戰的工作，需要繼續對轉肽酶進行改造。
從未知到已知，這其實就是尋找證據、推理、論證的過程。這個過程，像極了吳明軒所喜歡的謎題游戲。和兒時一樣，他樂此不疲。
蛋白質化學實驗室
聯系方式：wumingxuan@trinapockett.com
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